歷史發展
建立初期
芝加哥大學的前身是由美國浸信會建立的老芝加哥大學。該校在1886年由於財政問題而倒閉。1890年，在石油大王約翰·戴維森·洛克斐勒的慷慨捐助後，該校在20世紀初成為世界級的一流私立大學。這次捐款也被洛克菲勒本人稱為「最明智的一次投資」。891年7月1日，丹尼森大學前教授威廉·哈珀成為該校的首任校長。[31]1892年10月1日，芝加哥大學正式開課。芝加哥大學最初建立的學院有：商學院（1898年），法學院（1902年）和東方研究所等。
二十世紀
在芝加哥大學第五任校長羅伯特·梅納德·哈欽斯在任的24年裡，芝加哥大學經歷了許多重大變革。哈欽斯提出的教育宗旨在防止學術課程和職業課程過分專門化的「芝加哥計劃」，對其他美國大學的教育計劃產生了巨大影響。哈欽斯建立了沿用至今的大學生核心課程計劃（Common Core），並將研究學院重組為現在的四個學部。在他的帶領下，芝大渡過了大蕭條。1933年，哈欽斯試圖推動芝大與西北大學的合併計劃，但以失敗告終。
與哈佛、耶魯等大學相比，芝加哥大學只能算作一所年輕的大學。但是，由於芝加哥大學以開放的精神，兼收並蓄地包容了洪堡與紐曼兩種大學理念，並結合美國社會的現實，建構了獨特而卓越的組織理念、研究理念和教學理念，使其在較短的時間成為美國，乃至世界一流大學，並被譽為「第一所美式大學」。
二戰期間，芝大在曼哈頓計劃中扮演了重要角色。這一時期，大量物理學家聚集芝大，奠定了芝大在自然科學界的地位。恩里科·費米及其助手們於1942年12月2日在芝加哥大學建成世界上第一座可控原子核分裂鏈式反應堆（芝加哥一號堆），使它達到臨界狀態，產生可控的核分裂鏈式反應。這一成就是原子能時代的一個重要里程碑，為兩年後的原子彈誕生奠定了基礎，芝加哥大學也因此被稱為「原子能誕生地」。阿爾伯特·邁克耳孫（1907年諾貝爾物理獎得主）首先進行光速的測量，並發展了同位素年代測定法。
20世紀60年代，隨著美國反戰運動以及女權主義的興起，芝大校園內的學生運動進入高潮。1962年，學生占領校長辦公室以抗議學校租賃政策。1969年，為抗議學校開除左翼文人馬琳·迪克森，400名學生占領行政大樓達兩周之久。
自1969年諾貝爾經濟學頒獎以來，截止到2018年，共有32名經濟學獎獲獎者與這所學校有關。美聯社說，這所大學之所以經濟學人才輩出，是因為它能吸引並留住已有或未來的經濟學明星。這裡的經濟學者敢於大膽挑戰當前流行的經濟學理論，學校也鼓勵學者獨立創新。
1999年，時任校長的雨果·索嫩沙伊恩將學士生必修的21門核心課程減為15門。該事件引發了全美國對於高等教育的關注。
