國立虎尾科技大學第一校區南半部，最初為台灣日治時期設置的「五間厝尋常高等小學校」，限日籍學童就讀，臺灣人不得就讀，1921年改名為「虎尾尋常高等小學校」。北半部則為1930年代末期設立的「虎尾家政女子學校」。戰後，尋常高等小學校廢校，1946年在其原址社「臺南縣立虎尾初級中學」，後改組為男校「臺灣省立虎尾中學」（文化路64號）。1979年，省立虎尾中學與虎尾女中合併，遷校至虎女校址，為今日位於光復路222號的國立虎尾高級中學。
在地方要求下，因應國家工業發展之需求，於1980年5月即開始籌設工業專科學校，到了7月正式創校，校名為「臺灣省立雲林工業專科學校」。依照經建會評估，當時台灣最欠缺屬機電人才，故建校採「單類多科」方式設校，起初僅設置機械製造科、機械材料科、機械設計科、動力機械科、電機工程科，均為五專日間部的工業類科系，直到多年後才陸續成立不同的科系，其首任校長為張天津博士（曾任省立海山高工、國立台北工專、國立台北技術學院及改制後國立台北科技大學首任校長）。創校之初，張天津即制定以「誠正精勤」精神象徵作為校訓。
1981年 省立專科學校均改隸為國立專科學校，由教育部統掌事權，省立台北工專、省立雲林工專及省立高雄工專統一改隸為國立專科學校，省立雲林工專改名配合更名為「國立雲林工業專科學校」。英文校名為National Yunlin Institute of Technology，簡 NYIT。
- 1987年 張天津校長轉任國立臺北科技大學校長，由余政光博士接任第二任校長。
- 1991年，國立雲林技術學院成立之後，NYIT的英文校名讓國立雲林技術學院使用。國立雲林工專改為National Yunlin Polytechnic Institute，簡稱NYPI。
- 1997年 升格為技術學院，將校名改為「國立虎尾技術學院」
- 1999年 余政光校長任南開技術學院董事長，由陳豐村教務長代理校長職務。10月，林見昌博士接任了第三任校長。
- 2001年該校提出改制科技大學之申請，教育部同意籌備一年。
- 2003年教育部決議通過改名科技大學之申請，呈報行政院並奉淮，自此校名更改為「國立虎尾科技大學」。
- 2004年 改名為「國立虎尾科技大學」。英文校名初為National Hu-wei University of Science and Technology，簡稱NHUST；翌年英文校名改稱National Formosa University，簡稱 NFU。
- 2005年 林見昌校長任期屆滿，教育部核定教務長蔡永利教授擔任代理校長。
- 2006年 林見昌博士退休，由林振德博士接任第四任校長，並遴選蔡永利教授擔任行政副校長。2007年2月借調國立交通大學李安謙教授擔任學術副校長。往後校方為了提升虎科大的國際視野與互動性，比過去更為積極發展產學合作、國際學術交流等，跟國內數家廠商簽約產學合作，以及跟日本、美國等校簽訂姊妹學校，也舉辦學術演講、國際性與全國性研討會，加強國際學術互訪。
- 2011年 獲行政院同意設置新校區，籌備處於10月25日揭牌。
- 2012年 行政院同意撥用土地17.181公頃，在虎尾高鐵特定區建設新校區。
- 2013年 林振德博士退休，由覺文郁博士接任第五任校長，並遴選沈金鐘教授擔任副校長。
- 2015年 通過環評大會審議，新校區將以「拓展產業連結」、「實踐地方共生」、「發揮創造性」、「促進國際交流」四大理念做為設立目標。
- 2018年，因應政府政策，預計與包括昔日三大工專（另二所為今臺北科大、高雄科大）等9所學校重啟五專部，將設立「精密機械工程科」招收50名學生
