1880年，港督軒尼詩提出要在香港建立一所英國式大學。不過，當時負責研究此事的教育委員會認為香港尚未具備設立大學的條件，有關計劃也遭到擱置。1905年，清廷推行晩清新政，重點之一為教育改革，廢除科舉制度，引入西式學制和課程內容。在這樣的歷史背景下，讀書人紛紛轉而學習西學，出國留學生數量與日俱增，也有些西方國家在中國內地創辦大學，以增強其在華影響力，當時英商也極渴望香港能夠建立一所大學，藉以維護和擴展英國人在洲的利益。有鑒於此，香港的《德臣西報》首先有社評提出在香港建立香港大學的建議。1908年，時任港督盧吉又公開提出創辦香港大學。
創辦大學的建議一經提出，隨即得到廣泛迴響，不過在1909年時單是大學的建築工程預算開支已需要25萬元，於是港督盧吉向在香港經商的外籍商人呼籲捐助籌辦大學的經費，居港的印度籍商人麼地率先捐出15萬元作為建築費用及3萬元用作營運經費，各方人士都紛紛協助籌募經費，太古、匯豐、怡和等商業機構都有出資贊助，海外華僑和中國各地官員都響應支持。省港工商界認為成立大學有助中國人學習西方科技，使中國能夠踏上自強的道路。兩廣總督張人駿認為香港大學的建立有助國人獲取西方知識，故號召省內居民募捐，共籌得20萬元之多。有學者認為，當時約有65萬元來自香港以外地區，相當於募得款項的一半。
籌得足夠資金後，創建大學的工作隨即展開，幾經商議，校址最終選定於般咸道與薄扶林道交界處。1910年，本部大樓舉行奠基儀式，1911年3月30日香港大學正式成立，並通過了《1911年大學條例》（University Ordinance 1911）。本部大樓於1912年3月11日舉行開幕典禮後正式啟用，同年首屆學生入學。時任港督盧吉在開學典禮上表示，本校畢業生將能把在校內和宿舍裏受訓期間學習到人生觀、責任感和理想帶到中國去，並在英國的自由制度下成長，享受着與英國大學為伍的好處，建立起自己的地位和威信，為中國的大學樹立一個榜樣。初建的港大歸併了本已開辦的西醫書院和香港工學院，加上增辦的文學院，共有三所學院，第一屆學生72人。開辦之初學生都是華商和士紳子弟，學制為四年（醫科五年），而且全部學生都是男寄宿生。初期，本部大樓集全校一切設施於一身，有辦公室、課室、圖書館、醫療室等。由於學生宿舍聖約翰堂宿位供不應求，在新建的盧吉堂未落成前，本部大樓的頂層甚至用作學生宿舍。
1916年12月，香港大學舉行第一屆畢業禮，有23位畢業生及5位榮譽畢業生。早期香港大學設有自己的入學考試，當時皇仁書院及英皇書院是香港大學入學試兩所最主要的預科學校。1923年，港大出現首位女性畢業生。1925年，香港政府召集本港紳商，磋商在香港大學增設中文學系，香港大學中文學院於1927年成立，當時得到華人富商鄧志昂捐款建立中文學院，馮平山捐款建立中文圖書館，並邀得賴際熙、區大典等晚清翰林院學者執教。1939年，香港大學理學院成立。1941年12月8日，日軍入侵香港，12月26日香港淪陷，本部大樓遭炸燬，香港大學被逼停止運作，在香港日佔時期，香港大學醫學院曾內遷至四川成都正府街辦學。香港重光後，港督夏慤於1946年3月親臨香港大學，在遭受戰火破壞的大學禮堂出席港大於戰後首次頒授學位典禮，至1948年大學全面恢復運作。
