創校
休士頓大學開始於休士頓初級學院（HJC）。1927年3月7日，休士頓獨立學區（HISD）教育委員會的委員一致通過了一項授權建立和經營大學院校的決議， 大學院校由HISD負責經營管理。
1933年10月，德克薩斯州州長米里亞姆·弗格森（Miriam A. Ferguson）將美國眾議院第194號法案簽署通過，使該學院具備轉型成大學的資格。 1934年4月30日，HISD的教育委員會通過了一項決議，使學校成為一所為期四年的學院，休士頓學院正式更名為休士頓大學。
大學初期
UH發展開為一個四年制的大學機構，始於1934年6月4日，在San Jacinto高中，註冊人數為682人. 1934年，休士頓大學的第一個校區成立於Milam街和McGowen街的第二浸信會教堂。 在隔年秋天，校園搬到了Main Street的南方主浸信會教堂 - 位在里士滿大道和鷹街之間 - 並在那裡營運了五年。1935年5月，休士頓大學在米勒戶外劇場舉行了第一次畢業典禮。
1936年，德州慈善家J.J. Settegast和Ben Taub的家族繼承人向該大學捐贈了110英畝（0.45平方公里）的永久土地作為該大學發展使用，捐贈當年還沒有通往該校地的道路，在1937年，該市為此興築了Saint Bernard Street給UH，後來改名為Cullen Boulevard，成為進入校園的主要通道。作為美國國家青年管理局管理的一個主要項目，政府每小時需要支付五十美分給工人來整理該地。到了1938年，石油大亨休·羅伊·卡倫為該地區建造的第一座建築捐贈了335,000美元（相當於2018年的600萬美元）。 Roy Gustav Cullen紀念大樓於1939年6月4日開始營運及上課，紀念大樓第一個完整學期的課程於1939年9月20日正式開課。
在開設新校區後的一年內，該大學大約招收了2,500名學生。隨著第二次世界大戰的逼近，也由於入學的篩選嚴格和部分學生休學去入伍，導致了入學率的下降。 於是該大學提議參加美國海軍特殊的學生培訓活動，並且被選中為V-12海軍電子專業學院培訓課程的知名六所大學之一。 到了1943年秋天，UH只有大約1,100名正規學生; 因此，加入300名左右的軍事專家成為工程學院的教師，並在校園建設新設施做出了貢獻，軍事專業的培訓持續到1945年3月結束, 共有4,178名學生參與。
1945年3月12日,美國參議院的第207號法案簽署通過，取消了HISD的控制權，並將管理權交給了休士頓大學董事會。1945年由於休士頓大學成長變得太快過於龐大和複雜，而難在校董事會之下做管理 - 因此轉變成為了一所私立大學。
1947年3月，休士頓大學董事會授權成立了該校著名的法學院(law school)。到了1949年，MD Anderson學術基金會向UH捐贈150萬美元，用於在該主校區內建造一座休大專用的總圖書館。 到1950年，UH的校區已快速興築由12座永久性建築組成，同時入學人數超過14,000人，全職教師超過300人。同年成立 KUHF –這所大學的公共廣播電台，於11月設立。到1951年，UH已經成為德克薩斯州第二大的大學。
州立大學
1953年，休大在申請連續四年的聯邦通信委員會創設電視許可證的監證結束後，成立了KUHT–全美第一家教育電視台。然而在此期間，作為一所私立大學，休大面臨著財務困境。 所收學費未能平衡校園不斷上漲的費用，反過來，因為快速上漲的學費反而導致入學率下降。經過當時著名陸軍上將 A.D. Bruce[1]校長所領導的休士頓大學支持者與州立大學反對者之間長時間的激戰，美國參議院終於1961年5月23日通過法案，使休大於1963年再度回歸公立大學體制，財務回復正常。
1977年, 隨著休士頓大學慶祝成立50週年,德克薩斯州立法機構於1977年正式通過成立了休士頓大學大學系統(UH System) 。Dr. Philip G. Hoff了第五任校長的職務, 成為休士頓大學大學系統的第一任總校監。休士頓大學主校區自此成為休士頓大學大學系統中歷史最悠久、規模最大的成員機構，1977年已擁有近30,000名學生。
1983年4月26日，休大將其官方名稱改為休士頓大學-大學公園校區(University Park); 然而，這個名字於1991年8月26日改回休士頓大學主校區(main campus)。 這個名稱的改變是UH系統為了其旗艦大學提供了一個清晰獨立辨識的名稱，做為消除與當時休士頓大學-城中分校University of Houston-Downtown（UHD)的混淆，UHD 是UH System另一個獨立的學位授予的大學，不屬於休斯頓大學main campus。
重組和躍進
1997年，休大70週年，UH系統和休士頓大學的管理部門由一名首席執行官(CEO)–首度合併UH System總校監和休士頓大學校長的雙重頭銜，康乃爾博士-Dr. Arthur K. Smith為第一個擔任合併職位的總校監。截至1997年，UH System管理局位於Ezekiel W. Cullen紀念大樓的校園內。 2007年10月15日，瑞努·哈特博士被選為第八任UH System校總監和第十三任校長，並於2008年1月正式上任。
2011年1月, 休士頓大學被卡內基大學學術促進基金會(Carnegie Foundation)評鑑為頂尖研究型大學，長期具備極高等級的學術研究基礎及相關活動，而持續躍進。
